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Alzheimer’s genetic risk factor FERMT2 (Kindlin-2) is regulated by risk allele-binding of miR-4504 and leads to synaptic dysfunction in an APP-dependent manner
Fanny Eysert, Audrey Coulon, Emmanuelle Boscher, Anaїs-Camille Vreulx, Amandine Flaig, Tiago Mendes, Sandrine Hughes, Benjamin Grenier-Boley, Xavier Hanoulle, Florie Demiautte, Mikael Marttinen, Mari Takalo, Philippe Amouyel, Shruti Desai, Ian Pike, Mikko Hiltunen, Melissa Farinelli, Charlotte Delay, Nicolas Malmanche, Sébastien Hébert, Julie Dumont, Devrim Kilinc, View ORCID ProfileJean-Charles Lambert, Julien Chapuis
doi: https://doi.org/10.1101/767194
Fanny Eysert
1Univ. Lille, Inserm, CHU Lille, Institut Pasteur de Lille, U1167 - RID-AGE - Facteurs de risque et déterminants moléculaires des maladies liées au vieillissement, Lille 59019 France
Audrey Coulon
1Univ. Lille, Inserm, CHU Lille, Institut Pasteur de Lille, U1167 - RID-AGE - Facteurs de risque et déterminants moléculaires des maladies liées au vieillissement, Lille 59019 France
Emmanuelle Boscher
2Centre de recherche du CHU de Québec-Université Laval, CHUL, Axe Neurosciences, Québec, Canada
3Faculté de médecine, Département de psychiatrie et de neurosciences, Université Laval, Québec, Canada
Anaїs-Camille Vreulx
1Univ. Lille, Inserm, CHU Lille, Institut Pasteur de Lille, U1167 - RID-AGE - Facteurs de risque et déterminants moléculaires des maladies liées au vieillissement, Lille 59019 France
Amandine Flaig
1Univ. Lille, Inserm, CHU Lille, Institut Pasteur de Lille, U1167 - RID-AGE - Facteurs de risque et déterminants moléculaires des maladies liées au vieillissement, Lille 59019 France
Tiago Mendes
1Univ. Lille, Inserm, CHU Lille, Institut Pasteur de Lille, U1167 - RID-AGE - Facteurs de risque et déterminants moléculaires des maladies liées au vieillissement, Lille 59019 France
Sandrine Hughes
4E-PHY-SCIENCE, Bioparc de Sophia Antipolis, 2400 route des Colles, Biot 06410 France
Benjamin Grenier-Boley
1Univ. Lille, Inserm, CHU Lille, Institut Pasteur de Lille, U1167 - RID-AGE - Facteurs de risque et déterminants moléculaires des maladies liées au vieillissement, Lille 59019 France
Xavier Hanoulle
5Univ. Lille, CNRS, UMR8576 - Labex DISTALZ, Villeneuve d’Ascq 59655 France
Florie Demiautte
1Univ. Lille, Inserm, CHU Lille, Institut Pasteur de Lille, U1167 - RID-AGE - Facteurs de risque et déterminants moléculaires des maladies liées au vieillissement, Lille 59019 France
Mikael Marttinen
6Institute of Biomedicine, University of Eastern Finland, Kuopio, Finland
Mari Takalo
6Institute of Biomedicine, University of Eastern Finland, Kuopio, Finland
Philippe Amouyel
1Univ. Lille, Inserm, CHU Lille, Institut Pasteur de Lille, U1167 - RID-AGE - Facteurs de risque et déterminants moléculaires des maladies liées au vieillissement, Lille 59019 France
Shruti Desai
1Univ. Lille, Inserm, CHU Lille, Institut Pasteur de Lille, U1167 - RID-AGE - Facteurs de risque et déterminants moléculaires des maladies liées au vieillissement, Lille 59019 France
Ian Pike
6Institute of Biomedicine, University of Eastern Finland, Kuopio, Finland
Mikko Hiltunen
6Institute of Biomedicine, University of Eastern Finland, Kuopio, Finland
Melissa Farinelli
4E-PHY-SCIENCE, Bioparc de Sophia Antipolis, 2400 route des Colles, Biot 06410 France
Charlotte Delay
1Univ. Lille, Inserm, CHU Lille, Institut Pasteur de Lille, U1167 - RID-AGE - Facteurs de risque et déterminants moléculaires des maladies liées au vieillissement, Lille 59019 France
Nicolas Malmanche
1Univ. Lille, Inserm, CHU Lille, Institut Pasteur de Lille, U1167 - RID-AGE - Facteurs de risque et déterminants moléculaires des maladies liées au vieillissement, Lille 59019 France
Sébastien Hébert
2Centre de recherche du CHU de Québec-Université Laval, CHUL, Axe Neurosciences, Québec, Canada
3Faculté de médecine, Département de psychiatrie et de neurosciences, Université Laval, Québec, Canada
Julie Dumont
1Univ. Lille, Inserm, CHU Lille, Institut Pasteur de Lille, U1167 - RID-AGE - Facteurs de risque et déterminants moléculaires des maladies liées au vieillissement, Lille 59019 France
Devrim Kilinc
1Univ. Lille, Inserm, CHU Lille, Institut Pasteur de Lille, U1167 - RID-AGE - Facteurs de risque et déterminants moléculaires des maladies liées au vieillissement, Lille 59019 France
Jean-Charles Lambert
1Univ. Lille, Inserm, CHU Lille, Institut Pasteur de Lille, U1167 - RID-AGE - Facteurs de risque et déterminants moléculaires des maladies liées au vieillissement, Lille 59019 France
Julien Chapuis
1Univ. Lille, Inserm, CHU Lille, Institut Pasteur de Lille, U1167 - RID-AGE - Facteurs de risque et déterminants moléculaires des maladies liées au vieillissement, Lille 59019 France
ABSTRACT
The pathophysiological roles of Alzheimer’s disease (AD) genetic risk factors are often unknown. In this study, we show that FERMT2 (or Kindlin-2) downregulation by miRNAs modulates APP metabolism leading to increased Aβ secretion. In particular, miR-4504, overexpressed in AD brains, downregulates FERMT2 expression as a function of rs7143400 T allele, associated with an increased AD risk. Decreased FERMT2 appears to be deleterious through altering both axonal growth and long-term potentiation in an APP-dependent manner. Overall, this work provides important mechanistic insight on how risk variants may influence AD pathogenesis and reinforces the roles of FERMT2 and miRNAs in Aβ/APP biology.
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Posted September 13, 2019.
Alzheimer’s genetic risk factor FERMT2 (Kindlin-2) is regulated by risk allele-binding of miR-4504 and leads to synaptic dysfunction in an APP-dependent manner
Fanny Eysert, Audrey Coulon, Emmanuelle Boscher, Anaїs-Camille Vreulx, Amandine Flaig, Tiago Mendes, Sandrine Hughes, Benjamin Grenier-Boley, Xavier Hanoulle, Florie Demiautte, Mikael Marttinen, Mari Takalo, Philippe Amouyel, Shruti Desai, Ian Pike, Mikko Hiltunen, Melissa Farinelli, Charlotte Delay, Nicolas Malmanche, Sébastien Hébert, Julie Dumont, Devrim Kilinc, Jean-Charles Lambert, Julien Chapuis
bioRxiv 767194; doi: https://doi.org/10.1101/767194
Alzheimer’s genetic risk factor FERMT2 (Kindlin-2) is regulated by risk allele-binding of miR-4504 and leads to synaptic dysfunction in an APP-dependent manner
Fanny Eysert, Audrey Coulon, Emmanuelle Boscher, Anaїs-Camille Vreulx, Amandine Flaig, Tiago Mendes, Sandrine Hughes, Benjamin Grenier-Boley, Xavier Hanoulle, Florie Demiautte, Mikael Marttinen, Mari Takalo, Philippe Amouyel, Shruti Desai, Ian Pike, Mikko Hiltunen, Melissa Farinelli, Charlotte Delay, Nicolas Malmanche, Sébastien Hébert, Julie Dumont, Devrim Kilinc, Jean-Charles Lambert, Julien Chapuis
bioRxiv 767194; doi: https://doi.org/10.1101/767194
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