TY - JOUR T1 - Genomic analyses for age at menarche identify 389 independent signals and indicate BMI-independent effects of puberty timing on cancer susceptibility JF - bioRxiv DO - 10.1101/076794 SP - 076794 AU - Felix R. Day AU - Deborah J. Thompson AU - Hannes Helgason AU - Daniel I. Chasman AU - Hilary Finucane AU - Patrick Sulem AU - Katherine S. Ruth AU - Sean Whalen AU - Abhishek K. Sarkar AU - Eva Albrecht AU - Elisabeth Altmaier AU - Marzyeh Amini AU - Caterina M. Barbieri AU - Thibaud Boutin AU - Archie Campbell AU - Ellen Demerath AU - Ayush Giri AU - Chunyan He AU - Jouke J. Hottenga AU - Robert Karlsson AU - Ivana Kolcic AU - Po-Ru Loh AU - Kathryn L. Lunetta AU - Massimo Mangino AU - Brumat Marco AU - George McMahon AU - Sarah E. Medland AU - Ilja M. Nolte AU - Raymond Noordam AU - Teresa Nutile AU - Lavinia Paternoster AU - Natalia Perjakova AU - Eleonora Porcu AU - Lynda M. Rose AU - Katharina E. Schraut AU - Ayellet V. Segrè AU - Albert V. 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Gudbjartsson AU - Pascal Guénel AU - Per Hall AU - Emily Hallberg AU - Ute Hamann AU - Tamara B. Harris AU - Catharina A. Hartman AU - Gerardo Heiss AU - Maartje J. Hooning AU - John L. Hopper AU - Frank Hu AU - David Hunter AU - M. Arfan Ikram AU - Hae Kyung Im AU - Marjo-Riitta Järvelin AU - Peter K. Joshi AU - David Karasik AU - Zoltan Kutalik AU - Genevieve LaChance AU - Diether Lambrechts AU - Claudia Langenberg AU - Lenore J. Launer AU - Joop S.E. Laven AU - Stefania Lenarduzzi AU - Jingmei Li AU - Penelope A. Lind AU - Sara Lindstrom AU - YongMei Liu AU - Jian'an Luan AU - Reedik Mägi AU - Arto Mannermaa AU - Hamdi Mbarek AU - Mark I. McCarthy AU - Christa Meisinger AU - Thomas Meitinger AU - Cristina Menni AU - Andres Metspalu AU - Kyriaki Michailidou AU - Lili Milani AU - Roger L. Milne AU - Grant W. Montgomery AU - Anna M. Mulligan AU - Mike A. Nalls AU - Pau Navarro AU - Heli Nevanlinna AU - Dale R. Nyholt AU - Albertine J. Oldehinkel AU - Tracy A. O'Mara AU - Aarno Palotie AU - Nancy Pedersen AU - Annette Peters AU - Julian Peto AU - Paul D.P. Pharoah AU - Anneli Pouta AU - Paolo Radice AU - Iffat Rahman AU - Susan M. Ring AU - Antonietta Robino AU - Frits R. Rosendaal AU - Igor Rudan AU - Rico Rueedi AU - Daniela Ruggiero AU - Cinzia F. Sala AU - Marjanka K. Schmidt AU - Robert A. Scott AU - Mitul Shah AU - Rossella Sorice AU - Melissa C. Southey AU - Ulla Sovio AU - Meir Stampfer AU - Maristella Steri AU - Konstantin Strauch AU - Toshiko Tanaka AU - Emmi Tikkanen AU - Nicholas J. Timpson AU - Michela Traglia AU - Thérèse Truong AU - Jonathan P. Tyrer AU - André G. Uitterlinden AU - Digna R. Velez Edwards AU - Veronique Vitart AU - Uwe Völker AU - Peter Vollenweider AU - Qin Wang AU - Elisabeth Widen AU - Ko Willems van Dijk AU - Gonneke Willemsen AU - Robert Winqvist AU - Bruce H.R Wolffenbuttel AU - Jing Hua Zhao AU - Magdalena Zoledziewska AU - Marek Zygmunt AU - Behrooz Z. Alizadeh AU - Dorret I. 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Ong AU - John R.B Perry Y1 - 2016/01/01 UR - http://biorxiv.org/content/early/2016/09/23/076794.abstract N2 - The timing of puberty is a highly polygenic childhood trait that is epidemiologically associated with various adult diseases. Here, we analyse 1000-Genome reference panel imputed genotype data on up to ~370,000 women and identify 389 independent signals (all P<5×10−8) for age at menarche, a notable milestone in female pubertal development. In Icelandic data from deCODE, these signals explain ~7.4% of the population variance in age at menarche, corresponding to one quarter of the estimated heritability. We implicate over 250 genes via coding variation or associated gene expression, and demonstrate enrichment across genes active in neural tissues. We identify multiple rare variants near the imprinted genes MKRN3 and DLK1 that exhibit large effects on menarche only when paternally inherited. Disproportionate effects of variants on early or late puberty timing are observed: single variant and heritability estimates are larger for early than late puberty timing in females. The opposite pattern is seen in males, with larger estimates for late than early puberty timing. Mendelian randomization analyses indicate causal inverse associations, independent of BMI, between puberty timing and risks for breast and endometrial cancers in women, and prostate cancer in men. In aggregate, our findings reveal new complexity in the genetic regulation of puberty timing and support new causal links with adult cancer risks. ER -