PT - JOURNAL ARTICLE AU - The COVID Moonshot Consortium AU - Hagit Achdout AU - Anthony Aimon AU - Elad Bar-David AU - Haim Barr AU - Amir Ben-Shmuel AU - James Bennett AU - Vitaliy A. Bilenko AU - Vitaliy A. Bilenko AU - Melissa L. Boby AU - Bruce Borden AU - Gregory R. Bowman AU - Juliane Brun AU - Sarma BVNBS AU - Mark Calmiano AU - Anna Carbery AU - Daniel Carney AU - Emma Cattermole AU - Edcon Chang AU - Eugene Chernyshenko AU - John D. Chodera AU - Austin Clyde AU - Joseph E. Coffland AU - Galit Cohen AU - Jason Cole AU - Alessandro Contini AU - Lisa Cox AU - Milan Cvitkovic AU - Alex Dias AU - Kim Donckers AU - David L. Dotson AU - Alice Douangamath AU - Shirly Duberstein AU - Tim Dudgeon AU - Louise Dunnett AU - Peter K. Eastman AU - Noam Erez AU - Charles J. Eyermann AU - Mike Fairhead AU - Gwen Fate AU - Daren Fearon AU - Oleg Fedorov AU - Matteo Ferla AU - Rafaela S. Fernandes AU - Lori Ferrins AU - Richard Foster AU - Holly Foster AU - Ronen Gabizon AU - Adolfo Garcia-Sastre AU - Victor O. Gawriljuk AU - Paul Gehrtz AU - Carina Gileadi AU - Charline Giroud AU - William G. Glass AU - Robert Glen AU - Itai Glinert AU - Andre S. Godoy AU - Marian Gorichko AU - Tyler Gorrie-Stone AU - Ed J. Griffen AU - Storm Hassell Hart AU - Jag Heer AU - Michael Henry AU - Michelle Hill AU - Sam Horrell AU - Victor D. Huliak AU - Matthew F.D. Hurley AU - Tomer Israely AU - Andrew Jajack AU - Jitske Jansen AU - Eric Jnoff AU - Dirk Jochmans AU - Tobias John AU - Steven De Jonghe AU - Anastassia L. Kantsadi AU - Peter W. Kenny AU - J. L. Kiappes AU - Serhii O. Kinakh AU - Lizbe Koekemoer AU - Boris Kovar AU - Tobias Krojer AU - Alpha Lee AU - Bruce A. Lefker AU - Haim Levy AU - Ivan G. Logvinenko AU - Nir London AU - Petra Lukacik AU - Hannah Bruce Macdonald AU - Beth MacLean AU - Tika R. Malla AU - Tatiana Matviiuk AU - Willam McCorkindale AU - Briana L. McGovern AU - Sharon Melamed AU - Kostiantyn P. Melnykov AU - Oleg Michurin AU - Halina Mikolajek AU - Bruce F. Milne AU - Aaron Morris AU - Garrett M. Morris AU - Melody Jane Morwitzer AU - Demetri Moustakas AU - Aline M. Nakamura AU - Jose Brandao Neto AU - Johan Neyts AU - Luong Nguyen AU - Gabriela D. Noske AU - Vladas Oleinikovas AU - Glaucius Oliva AU - Gijs J. Overheul AU - David Owen AU - Ruby Pai AU - Jin Pan AU - Nir Paran AU - Benjamin Perry AU - Maneesh Pingle AU - Jakir Pinjari AU - Boaz Politi AU - Ailsa Powell AU - Vladimir Psenak AU - Reut Puni AU - Victor L. Rangel AU - Rambabu N. Reddi AU - St Patrick Reid AU - Efrat Resnick AU - Emily Grace Ripka AU - Matthew C. Robinson AU - Ralph P. Robinson AU - Jaime Rodriguez-Guerra AU - Romel Rosales AU - Dominic Rufa AU - Kadi Saar AU - Kumar Singh Saikatendu AU - Chris Schofield AU - Mikhail Shafeev AU - Aarif Shaikh AU - Jiye Shi AU - Khriesto Shurrush AU - Sukrit Singh AU - Assa Sittner AU - Rachael Skyner AU - Adam Smalley AU - Bart Smeets AU - Mihaela D. Smilova AU - Leonardo J. Solmesky AU - John Spencer AU - Claire Strain-Damerell AU - Vishwanath Swamy AU - Hadas Tamir AU - Rachael Tennant AU - Warren Thompson AU - Andrew Thompson AU - Susana Tomasio AU - Igor S. Tsurupa AU - Anthony Tumber AU - Ioannis Vakonakis AU - Ronald P. van Rij AU - Laura Vangeel AU - Finny S. Varghese AU - Mariana Vaschetto AU - Einat B. Vitner AU - Vincent Voelz AU - Andrea Volkamer AU - Frank von Delft AU - Annette von Delft AU - Martin Walsh AU - Walter Ward AU - Charlie Weatherall AU - Shay Weiss AU - Kris M. White AU - Conor Francis Wild AU - Matthew Wittmann AU - Nathan Wright AU - Yfat Yahalom-Ronen AU - Daniel Zaidmann AU - Hadeer Zidane AU - Nicole Zitzmann TI - Open Science Discovery of Oral Non-Covalent SARS-CoV-2 Main Protease Inhibitor Therapeutics AID - 10.1101/2020.10.29.339317 DP - 2022 Jan 01 TA - bioRxiv PG - 2020.10.29.339317 4099 - http://biorxiv.org/content/early/2022/01/30/2020.10.29.339317.short 4100 - http://biorxiv.org/content/early/2022/01/30/2020.10.29.339317.full AB - The COVID-19 pandemic is a stark reminder that a barren global antiviral pipeline has grave humanitarian consequences. Future pandemics could be prevented by accessible, easily deployable broad-spectrum oral antivirals and open knowledge bases that derisk and accelerate novel antiviral discovery and development. Here, we report the results of the COVID Moonshot, a fully open-science structure-enabled drug discovery campaign targeting the SARS-CoV-2 main protease. We discovered a novel chemical scaffold that is differentiated from current clinical candidates in terms of toxicity, resistance, and pharmacokinetics liabilities, and developed it into noncovalent orally-bioavailable nanomolar inhibitors with clinical potential. Our approach leveraged crowdsourcing, high-throughput structural biology, machine learning, and exascale molecular simulations. In the process, we generated a detailed map of the structural plasticity of the main protease, extensive structure-activity relationships for multiple chemotypes, and a wealth of biochemical activity data. In a first for a structure-based drug discovery campaign, all compound designs (>18,000 designs), crystallographic data (>500 ligand-bound X-ray structures), assay data (>10,000 measurements), and synthesized molecules (>2,400 compounds) for this campaign were shared rapidly and openly, creating a rich open and IP-free knowledgebase for future anti-coronavirus drug discovery.Competing Interest StatementThe authors have declared no competing interest.