TY - JOUR T1 - Immune-related genetic enrichment in frontotemporal dementia JF - bioRxiv DO - 10.1101/157875 SP - 157875 AU - Iris Broce AU - Celeste M. Karch AU - Natalie Wen AU - Chun C. Fan AU - Yunpeng Wang AU - Chin Hong Tan AU - Naomi Kouri AU - Owen A. Ross AU - Günter U. Höglinger AU - Ulrich Muller AU - John Hardy AU - International FTD-Genomics Consortium (IFGC) AU - Parastoo Momeni AU - Christopher P. Hess AU - William P. Dillon AU - Zachary A. Miller AU - Luke W. Bonham AU - Gil D. Rabinovici AU - Howard J. Rosen AU - Gerard D. Schellenberg AU - Andre Franke AU - Tom H. Karlsen AU - Jan H. Veldink AU - Raffaele Ferrari AU - Jennifer S. Yokoyama AU - Bruce L. Miller AU - Ole A. Andreassen AU - Anders M. Dale AU - Rahul S. Desikan AU - Leo P. Sugrue AU - R Ferrari AU - D G Hernandez AU - M A Nalls AU - J D Rohrer AU - A Ramasamy AU - J B J Kwok AU - C Dobson-Stone AU - P R Schofield AU - G M Halliday AU - J R Hodges AU - O Piguet AU - L Bartley AU - E Thompson AU - E Haan AU - I Hernández AU - A Ruiz AU - M Boada AU - B Borroni AU - A Padovani AU - C Cruchaga AU - N J Cairns AU - L Benussi AU - G Binetti AU - R Ghidoni AU - G Forloni AU - D Albani AU - D Galimberti AU - C Fenoglio AU - M Serpente AU - E Scarpini AU - J Clarimón AU - A Lleó AU - R Blesa AU - M Landqvist Waldö AU - K Nilsson AU - C Nilsson AU - I R A Mackenzie AU - G-Y R Hsiung AU - D M A Mann AU - J Grafman AU - C M Morris AU - J Attems AU - T D Griffiths AU - I G McKeith AU - A J Thomas AU - P Pietrini AU - E D Huey AU - E M Wassermann AU - A Baborie AU - E Jaros AU - M C Tierney AU - P Pastor AU - C Razquin AU - S Ortega-Cubero AU - E Alonso AU - R Perneczky AU - J Diehl-Schmid AU - P Alexopoulos AU - A Kurz AU - I Rainero AU - E Rubino AU - L Pinessi AU - E Rogaeva AU - P St George-Hyslop AU - G Rossi AU - F Tagliavini AU - G Giaccone AU - J B Rowe AU - J C M Schlachetzki AU - J Uphill AU - J Collinge AU - S Mead AU - A Danek AU - V M Van Deerlin AU - M Grossman AU - J Q Trojanowski AU - J van der Zee AU - M Cruts AU - C Van Broeckhoven AU - S F Cappa AU - I Leber AU - D Hannequin AU - V Golfier AU - M Vercelletto AU - A Brice AU - B Nacmias AU - S Sorbi AU - S Bagnoli AU - I Piaceri AU - J E Nielsen AU - L E Hjermind AU - M Riemenschneider AU - M Mayhaus AU - B Ibach AU - G Gasparoni AU - S Pichler AU - W Gu AU - M N Rossor AU - N C Fox AU - J D Warren AU - M G Spillantini AU - H R Morris AU - P Rizzu AU - P Heutink AU - J S Snowden AU - S Rollinson AU - A Richardson AU - A Gerhard AU - A C Bruni AU - R Maletta AU - F Frangipane AU - C Cupidi AU - L Bernardi AU - M Anfossi AU - M Gallo AU - M E Conidi AU - N Smirne AU - R Rademakers AU - M Baker AU - D W Dickson AU - N R Graff-Radford AU - R C Petersen AU - D Knopman AU - K A Josephs AU - B F Boeve AU - J E Parisi AU - W W Seeley AU - B L Miller AU - A M Karydas AU - H Rosen AU - J C van Swieten AU - E G P Dopper AU - H Seelaar AU - Y A L Pijnenburg AU - P Scheltens AU - G Logroscino AU - R Capozzo AU - V Novelli AU - A A Puca AU - M Franceschi AU - A Postiglione AU - G Milan AU - P Sorrentino AU - M Kristiansen AU - H-H Chiang AU - C Graff AU - F Pasquier AU - A Rollin AU - V Deramecourt AU - T Lebouvier AU - D Kapogiannis AU - L Ferrucci AU - S Pickering-Brown AU - A B Singleton AU - J Hardy AU - P Momeni Y1 - 2017/01/01 UR - http://biorxiv.org/content/early/2017/07/04/157875.abstract N2 - Background Converging evidence suggests that immune-mediated dysfunction plays an important role in the pathogenesis of frontotemporal dementia (FTD). Although genetic studies have shown that immune-associated loci are associated with increased FTD risk, a systematic investigation of genetic overlap between immune-mediated diseases and the spectrum of FTD-related disorders has not been performed.Methods and findings Using large genome-wide association studies (GWAS) (total n = 192,886 cases and controls) and recently developed tools to quantify genetic overlap/pleiotropy, we systematically identified single nucleotide polymorphisms (SNPs) jointly associated with ‘FTD-related disorders’ namely FTD, corticobasal degeneration (CBD), progressive supranuclear palsy (PSP), and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) – and one or more immune-mediated diseases including Crohn’s disease (CD), ulcerative colitis (UC), rheumatoid arthritis (RA), type 1 diabetes (T1D), celiac disease (CeD), and psoriasis (PSOR). We found up to 270-fold genetic enrichment between FTD and RA and comparable enrichment between FTD and UC, T1D, and CeD. In contrast, we found only modest genetic enrichment between any of the immune-mediated diseases and CBD, PSP or ALS. At a conjunction false discovery rate (FDR) < 0.05, we identified numerous FTD-immune pleiotropic SNPs within the human leukocyte antigen (HLA) region on chromosome 6. By leveraging the immune diseases, we also found novel FTD susceptibility loci within LRRK2 (Leucine Rich Repeat Kinase 2), TBKBP1 (TANK-binding kinase 1 Binding Protein 1), and PGBD5 (PiggyBac Transposable Element Derived 5). Functionally, we found that expression of FTD-immune pleiotropic genes (particularly within the HLA region) is altered in postmortem brain tissue from patients with frontotemporal dementia and is enriched in microglia compared to other central nervous system (CNS) cell types.Conclusions We show considerable immune-mediated genetic enrichment specifically in FTD, particularly within the HLA region. Our genetic results suggest that for a subset of patients, immune dysfunction may contribute to risk for FTD. These findings have potential implications for clinical trials targeting immune dysfunction in patients with FTD. ER -