TY - JOUR T1 - Large-scale exome sequencing study implicates both developmental and functional changes in the neurobiology of autism JF - bioRxiv DO - 10.1101/484113 SP - 484113 AU - F. Kyle Satterstrom AU - Jack A. Kosmicki AU - Jiebiao Wang AU - Michael S. Breen AU - Silvia De Rubeis AU - Joon-Yong An AU - Minshi Peng AU - Ryan Collins AU - Jakob Grove AU - Lambertus Klei AU - Christine Stevens AU - Jennifer Reichert AU - Maureen S. Mulhern AU - Mykyta Artomov AU - Sherif Gerges AU - Brooke Sheppard AU - Xinyi Xu AU - Aparna Bhaduri AU - Utku Norman AU - Harrison Brand AU - Grace Schwartz AU - Rachel Nguyen AU - Elizabeth E. Guerrero AU - Caroline Dias AU - Branko Aleksic AU - Richard Anney AU - Mafalda Barbosa AU - Somer Bishop AU - Alfredo Brusco AU - Jonas Bybjerg-Grauholm AU - Angel Carracedo AU - Marcus C.Y. Chan AU - Andreas G. Chiocchetti AU - Brian H. Y. Chung AU - Hilary Coon AU - Michael L. Cuccaro AU - Aurora Currò AU - Bernardo Dalla Bernardina AU - Ryan Doan AU - Enrico Domenici AU - Shan Dong AU - Chiara Fallerini AU - Montserrat Fernández-Prieto AU - Giovanni Battista Ferrero AU - Christine M. Freitag AU - Menachem Fromer AU - J. Jay Gargus AU - Daniel Geschwind AU - Elisa Giorgio AU - Javier González-Peñas AU - Stephen Guter AU - Danielle Halpern AU - Emily Hansen-Kiss AU - Xin He AU - Gail E. Herman AU - Irva Hertz-Picciotto AU - David M. Hougaard AU - Christina M. Hultman AU - Iuliana Ionita-Laza AU - Suma Jacob AU - Jesslyn Jamison AU - Astanand Jugessur AU - Miia Kaartinen AU - Gun Peggy Knudsen AU - Alexander Kolevzon AU - Itaru Kushima AU - So Lun Lee AU - Terho Lehtimäki AU - Elaine T. Lim AU - Carla Lintas AU - W. Ian Lipkin AU - Diego Lopergolo AU - Fátima Lopes AU - Yunin Ludena AU - Patricia Maciel AU - Per Magnus AU - Behrang Mahjani AU - Nell Maltman AU - Dara S. Manoach AU - Gal Meiri AU - Idan Menashe AU - Judith Miller AU - Nancy Minshew AU - Eduarda Montenegro M. de Souza AU - Danielle Moreira AU - Eric M. Morrow AU - Ole Mors AU - Preben Bo Mortensen AU - Matthew Mosconi AU - Pierandrea Muglia AU - Benjamin Neale AU - Merete Nordentoft AU - Norio Ozaki AU - Aarno Palotie AU - Mara Parellada AU - Maria Rita Passos-Bueno AU - Margaret Pericak-Vance AU - Antonio Persico AU - Isaac Pessah AU - Kaija Puura AU - Abraham Reichenberg AU - Alessandra Renieri AU - Evelise Riberi AU - Elise B. Robinson AU - Kaitlin E. Samocha AU - Sven Sandin AU - Susan L. Santangelo AU - Gerry Schellenberg AU - Stephen W. Scherer AU - Sabine Schlitt AU - Rebecca Schmidt AU - Lauren Schmitt AU - Isabela Maya W. Silva AU - Tarjinder Singh AU - Paige M. Siper AU - Moyra Smith AU - Gabriela Soares AU - Camilla Stoltenberg AU - Pål Suren AU - Ezra Susser AU - John Sweeney AU - Peter Szatmari AU - Lara Tang AU - Flora Tassone AU - Karoline Teufel AU - Elisabetta Trabetti AU - Maria del Pilar Trelles AU - Christopher Walsh AU - Lauren A. Weiss AU - Thomas Werge AU - Donna Werling AU - Emilie M. Wigdor AU - Emma Wilkinson AU - Jeremy A. Willsey AU - Tim Yu AU - Mullin H.C. Yu AU - Ryan Yuen AU - Elaine Zachi AU - iPSYCH consortium AU - Catalina Betancur AU - Edwin H. Cook AU - Louise Gallagher AU - Michael Gill AU - James S. Sutcliffe AU - Audrey Thurm AU - Michael E. Zwick AU - Anders D. Børglum AU - Matthew W. State AU - A. Ercument Cicek AU - Michael E. Talkowski AU - David J. Cutler AU - Bernie Devlin AU - Stephan J. Sanders AU - Kathryn Roeder AU - Mark J. Daly AU - Joseph D. Buxbaum Y1 - 2019/01/01 UR - http://biorxiv.org/content/early/2019/04/24/484113.abstract N2 - We present the largest exome sequencing study of autism spectrum disorder (ASD) to date (n=35,584 total samples, 11,986 with ASD). Using an enhanced Bayesian framework to integrate de novo and case-control rare variation, we identify 102 risk genes at a false discovery rate ≤ 0.1. Of these genes, 49 show higher frequencies of disruptive de novo variants in individuals ascertained for severe neurodevelopmental delay, while 53 show higher frequencies in individuals ascertained for ASD; comparing ASD cases with mutations in these groups reveals phenotypic differences. Expressed early in brain development, most of the risk genes have roles in regulation of gene expression or neuronal communication (i.e., mutations effect neurodevelopmental and neurophysiological changes), and 13 fall within loci recurrently hit by copy number variants. In human cortex single-cell gene expression data, expression of risk genes is enriched in both excitatory and inhibitory neuronal lineages, consistent with multiple paths to an excitatory/inhibitory imbalance underlying ASD. ER -