PT - JOURNAL ARTICLE AU - Shah, Sonia AU - Henry, Albert AU - Roselli, Carolina AU - Lin, Honghuang AU - Sveinbjörnsson, Garðar AU - Fatemifar, Ghazaleh AU - Hedman, Åsa K. AU - Wilk, Jemma B. AU - Morley, Michael P. AU - Chaffin, Mark D. AU - Helgadottir, Anna AU - Verweij, Niek AU - Dehghan, Abbas AU - Almgren, Peter AU - Andersson, Charlotte AU - Aragam, Krishna G. AU - Ärnlöv, Johan AU - Backman, Joshua D. AU - Biggs, Mary L. AU - Bloom, Heather L. AU - Brandimarto, Jeffrey AU - , AU - Brown, Michael R. AU - Buckbinder, Leonard AU - Carey, David J. AU - , AU - Chasman, Daniel I. AU - Chen, Xing AU - Chen, Xu AU - Chung, Jonathan AU - Chutkow, William AU - Cook, James P. AU - Delgado, Graciela E. AU - Denaxas, Spiros AU - Doney, Alexander S. AU - Dörr, Marcus AU - Dudley, Samuel C. AU - Dunn, Michael E. AU - , AU - Engström, Gunnar AU - Esko, Tõnu AU - Felix, Stephan B. AU - Finan, Chris AU - Ford, Ian AU - Ghanbari, Mohsen AU - Ghasemi, Sahar AU - Giedraitis, Vilmantas AU - Giulianini, Franco AU - Gottdiener, John S. AU - Gross, Stefan AU - Guðbjartsson, Daníel F. AU - Gutmann, Rebecca AU - Haggerty, Christopher M. AU - van der Harst, Pim AU - Hyde, Craig L. AU - Ingelsson, Erik AU - Jukema, J. Wouter AU - Kavousi, Maryam AU - Khaw, Kay-Tee AU - Kleber, Marcus E. AU - Køber, Lars AU - Koekemoer, Andrea AU - Langenberg, Claudia AU - Lind, Lars AU - Lindgren, Cecilia M. AU - London, Barry AU - Lotta, Luca A. AU - Lovering, Ruth C. AU - Luan, Jian’an AU - Magnusson, Patrik AU - Mahajan, Anubha AU - Margulies, Kenneth B. AU - März, Winfried AU - Melander, Olle AU - Mordi, Ify R. AU - Morgan, Thomas AU - Morris, Andrew D. AU - Morris, Andrew P. AU - Morrison, Alanna C. AU - Nagle, Michael W. AU - Nelson, Christopher P. AU - Niessner, Alexander AU - Niiranen, Teemu AU - O’Donoghue, Michelle L. AU - Owens, Anjali T. AU - Palmer, Colin N. A. AU - Parry, Helen M. AU - Perola, Markus AU - Portilla-Fernandez, Eliana AU - Psaty, Bruce M. AU - Rice, Kenneth M. AU - Ridker, Paul M. AU - Romaine, Simon P. R. AU - Rotter, Jerome I. AU - Salo, Perttu AU - Salomaa, Veikko AU - van Setten, Jessica AU - Shalaby, Alaa A. AU - Smelser, Diane T. AU - Smith, Nicholas L. AU - Stender, Steen AU - Stott, David J. AU - Svensson, Per AU - Tammesoo, Mari-Liis AU - Taylor, Kent D. AU - Teder-Laving, Maris AU - Teumer, Alexander AU - Thorgeirsson, Guðmundur AU - Thorsteinsdottir, Unnur AU - Torp-Pedersen, Christian AU - Trompet, Stella AU - Tyl, Benoit AU - Uitterlinden, Andre G. AU - Veluchamy, Abirami AU - Völker, Uwe AU - Voors, Adriaan A. AU - Wang, Xiaosong AU - Wareham, Nicholas J. AU - Waterworth, Dawn AU - Weeke, Peter E. AU - Weiss, Raul AU - Wiggins, Kerri L. AU - Xing, Heming AU - Yerges-Armstrong, Laura M. AU - Yu, Bing AU - Zannad, Faiez AU - Zhao, Jing Hua AU - Hemingway, Harry AU - Samani, Nilesh J. AU - McMurray, John J.V. AU - Yang, Jian AU - Visscher, Peter M. AU - Newton-Cheh, Christopher AU - Malarstig, Anders AU - Holm, Hilma AU - Lubitz, Steven A. AU - Sattar, Naveed AU - Holmes, Michael V. AU - Cappola, Thomas P. AU - Asselbergs, Folkert AU - Hingorani, Aroon D. AU - Kuchenbaecker, Karoline AU - Ellinor, Patrick T. AU - Lang, Chim C. AU - Stefansson, Kari AU - Smith, J. Gustav AU - Vasan, Ramachandran S. AU - Swerdlow, Daniel I. AU - Lumbers, R. Thomas TI - Genome-wide association study provides new insights into the genetic architecture and pathogenesis of heart failure AID - 10.1101/682013 DP - 2019 Jan 01 TA - bioRxiv PG - 682013 4099 - http://biorxiv.org/content/early/2019/07/10/682013.short 4100 - http://biorxiv.org/content/early/2019/07/10/682013.full AB - Heart failure (HF) is a leading cause of morbidity and mortality worldwide1. A small proportion of HF cases are attributable to monogenic cardiomyopathies and existing genome-wide association studies (GWAS) have yielded only limited insights, leaving the observed heritability of HF largely unexplained2–4. We report the largest GWAS meta-analysis of HF to-date, comprising 47,309 cases and 930,014 controls. We identify 12 independent variant associations with HF at 11 genomic loci, all of which demonstrate one or more associations with coronary artery disease (CAD), atrial fibrillation, or reduced left ventricular function suggesting shared genetic aetiology. Expression quantitative trait analysis of non-CAD-associated loci implicate genes involved in cardiac development (MYOZ1, SYNPO2L), protein homeostasis (BAG3), and cellular senescence (CDKN1A). Using Mendelian randomisation analysis we provide new evidence supporting previously equivocal causal roles for several HF risk factors identified in observational studies, and demonstrate CAD-independent effects for atrial fibrillation, body mass index, hypertension and triglycerides. These findings extend our knowledge of the genes and pathways underlying HF and may inform the development of new therapeutic approaches.