TY - JOUR T1 - Novel genetic determinants of telomere length from a multi-ethnic analysis of 75,000 whole genome sequences in TOPMed JF - bioRxiv DO - 10.1101/749010 SP - 749010 AU - Margaret A Taub AU - Joshua S Weinstock AU - Kruthika R Iyer AU - Lisa R Yanek AU - Matthew P Conomos AU - Jennifer A Brody AU - Ali Keramati AU - Cecelia A Laurie AU - Marios Arvanitis AU - Albert V Smith AU - John Lane AU - Lewis C Becker AU - Joshua C Bis AU - John Blangero AU - Eugene R Bleecker AU - Esteban G Burchard AU - Juan C Celedon AU - Yen Pei C Chang AU - Brian Custer AU - Dawood Darbar AU - Lisa de las Fuentes AU - Dawn L DeMeo AU - Barry I Freedman AU - Melanie E Garrett AU - Mark T Gladwin AU - Susan R Heckbert AU - Bertha A Hidalgo AU - Christie Ingram AU - Marguerite R Irvin AU - W Craig Johnson AU - Stefan Kaab AU - Lenore Launer AU - Jiwon Lee AU - Simin Liu AU - Arden Moscati AU - Kari E North AU - Patricia A Peyser AU - Nicholas Rafaels AU - Laura M Raffield AU - Daniel E Weeks AU - Marsha M Wheeler AU - L. Keoki Williams AU - Wei Zhao AU - Mary Armanios AU - Stella Aslibekyan AU - Paul L Auer AU - Donald W Bowden AU - Brian E Cade AU - Ida Yii-Der Chen AU - Michael H Cho AU - L Adrienne Cupples AU - Joanne E Curran AU - Michelle Daya AU - Ranjan Deka AU - Xiuqing Guo AU - Lifang Hou AU - Shih-Jen Hwang AU - Jill M Johnsen AU - Eimear E Kenny AU - Albert M Levin AU - Chunyu Liu AU - Ryan L Minster AU - Mehdi Nouraie AU - Ester C Sabino AU - Jennifer A Smith AU - Nicholas L Smith AU - Jessica Lasky Su AU - Marilyn J Telen AU - Hemant K Tiwari AU - Russell P Tracy AU - Marquitta J White AU - Yingze Zhang AU - Kerri L Wiggins AU - Scott T Weiss AU - Ramachandran S Vasan AU - Kent D Taylor AU - Moritz F Sinner AU - Edwin K Silverman AU - M. Benjamin Shoemaker AU - Wayne H-H Sheu AU - Jerome I Rotter AU - Susan Redline AU - Bruce M Psaty AU - Juan M Peralta AU - Nicholette D Palmer AU - Ruth JF Loos AU - Courtney G Montgomery AU - Braxton D Mitchell AU - Deborah A Meyers AU - Stephen T McGarvey AU - Angel CY Mak AU - Rajesh Kumar AU - Charles Kooperberg AU - Barbara A Konkle AU - Shannon Kelly AU - Sharon LR Kardia AU - Robert Kaplan AU - Jiang He AU - Hongsheng Gui AU - Myriam Fornage AU - Patrick T Ellinor AU - Mariza de Andrade AU - Adolfo Correa AU - Eric Boerwinkle AU - Kathleen C Barnes AU - Allison E Ashley-Koch AU - Donna K Arnett AU - Christine Albert AU - NHLBI Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) Consortium AU - TOPMed Hematology and Hemostasis Working Group AU - TOPMed Structural Variation Working Group AU - Cathy C Laurie AU - Goncalo Abecasis AU - Abraham Aviv AU - Deborah A Nickerson AU - James G Wilson AU - Stephen S Rich AU - Daniel Levy AU - Alexis Battle AU - Thomas W Blackwell AU - Ingo Ruczinski AU - Timothy Thornton AU - Jeff O’Connell AU - James A Perry AU - Nathan Pankratz AU - Alexander P Reiner AU - Rasika A Mathias Y1 - 2019/01/01 UR - http://biorxiv.org/content/early/2019/09/04/749010.abstract N2 - Telomeres shorten in replicating somatic cells and with age; in human leukocytes, telomere length (TL) is associated with a host of aging-related diseases1,2. To date, 16 genome-wide association studies (GWAS) have identified twenty-three loci associated with leukocyte TL3–18, but prior studies were primarily in individuals of European and Asian ancestry and relied on laboratory assays including Southern Blot and qPCR to quantify TL. Here, we estimated TL bioinformatically, leveraging whole genome sequencing (WGS) of whole blood from n=75,176 subjects in the Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) Program. We performed the largest multi-ethnic and only WGS-based genome-wide association analysis of TL to date. We identified 22 associated loci (p-value <5×10−8), including 10 novel loci. Three of the novel loci map to genes involved in telomere maintenance and/or DNA damage repair: TERF2, RFWD3, and SAMHD1. Many of the 99 pathways identified in gene set enrichment analysis for the 22 loci (multiple-testing corrected false discovery rate (FDR) <0.05) pertain to telomere biology, including the top five (FDR<1×10−9). Importantly, several loci, including the recently identified TINF2 and ATM6 loci, showed strong ancestry-specific associations. ER -